陈香综述徐雯审校
浙江大医院眼科中心
通信作者：徐雯，Email:xuwen
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陈香,徐雯.眼表药物递送系统新进展[J].中华实验眼科杂志,,38(12):-.DOI：10./cma.j.cn-0123-.
由于眼部解剖生理及物理屏障的存在，滴眼液的眼部低生物利用度已成为影响药物治疗效果最大因素。药物递送系统可通过延长药物在眼表的停留时间以及增加药物透角膜能力，实现减少给药次数、维持有效治疗浓度的目的，成为当前眼科改善药物眼部生物利用度的研究热点。本文总结了近十年眼表药物递送系统的发展，主要介绍了纳米结构、环糊精及其衍生物、凝胶、角膜接触镜这些体系作为药物载体的优缺点及进展，认为各类眼表药物递送体系利用各自的特点可在一定程度上提高药物的眼部生物利用度，但在可实际临床应用前仍存在相应的问题需要解决。
药物递送系统；生物利用度；眼表
基金项目：浙江省科技厅重点研发计划项目（C）
DOI：10./cma.j.cn-0123-
在过去几十年，随着研究的深入以及技术的进步，眼科给药体系有了长足的发展。根据给药部位不同，眼科常见给药途径可分为眼表局部给药、结膜下注射、球周或球后注射以及玻璃体腔注射[1]，有时还可采用视网膜下腔注射。由于后4种均为侵入性操作，创伤大，给药方式复杂，因此眼科常见的给药途径为眼表局部给药，其中以滴眼液、眼膏以及眼用凝胶为主要剂型。滴眼液给药方式简单，占眼科用药剂型的90%[2]，但眼表的解剖生理及物理屏障，使药物不易进入眼内，生物利用度往往低于5%。结膜囊所能容纳的液体少且在眼轮匝肌的瞬目作用下，药物在眼表停留时间短，最终导致眼表有效治疗浓度维持时间短[3]。因此，一般滴眼液常要求患者多次给药，对患者的依从性要求较高。此外，商品化的滴眼液常为多剂量包装，为保证在使用过程中滴眼液维持无菌状态，抑菌剂仍是大部分滴眼液中不可或缺的部分[4]。中长期低浓度的苯扎氯铵点眼会使患者出现干眼或者干眼情况加重，主要表现为泪膜稳定性下降[5]。因此，增加滴眼液眼部生物利用度已成为一个亟待解决的问题。高生物相容性材料合成的纳米或微米级药物递送体系由于在增加难溶性药物溶解度、提高药物稳定性、减少给药次数、维持药物有效治疗浓度、增强药物角膜穿透力、延长眼表停留时间方面具有明显优势，近几年发展迅速并成为眼科研究的热点。眼科常见的药物递送系统有脂质体、纳米胶束、立方液晶纳米粒、微球。此外，原位凝胶、环糊精及其衍生物以及角膜接触镜，在提高眼表生物利用度上均各有所长。本文将从以上方面对近十年眼表药物递送系统的进展进行汇总总结，以期为之后的研究提供参考。
1脂质体的性质与药物递送的关系
脂质体是由磷脂分子在疏水作用力下于水相中自发形成的双层膜结构。两亲性的特点使其既可在双层膜间负载脂溶性药物，又可在中心部位包裹水溶性药物。脂质体具有良好的生物相容性以及可降解性，可降低药物单独存在时的*性，实现药物的缓释。此外，脂质体可与细胞发生相互作用，包括吸附在细胞表面、与细胞膜融合、与细胞膜交换磷脂成分、被细胞内吞[6]。基于以上特性，近十年来，脂质体作为药物递送载体的潜力一直在被开发中。
在眼科领域，脂质体常被用来延长药物在眼表的停留时间，增加药物的生物利用度。Arroyo等[7]以磷脂酰胆碱与胆固醇为原材料通过薄膜水化法构建载噻吗洛尔的脂质体滴眼液，体内实验证明其降眼压的效果是商品化噻吗洛尔滴眼液的10倍，且作用时间达7h，较后者显著延长。以各类磷脂为主要成分的脂质体在干眼的治疗上具有特殊的优势。Vicario-de-la-Torre等[8]参考脂质缺乏型干眼的发病机制，将磷脂酰胆碱分散在透明质酸的水溶液中制备类似泪膜成分的脂质体溶液，研究发现补充磷脂成分可有效缓解干眼。
脂质体的磷脂构成决定了脂质体基本的理化特征，而脂质体的性能主要取决于其本身的粒径大小以及表面电荷。粒径在nm以内的脂质体具有高透膜性，且其穿透细胞膜的能力随粒径的增大而减小。表面电荷影响细胞对脂质体的吸附以及吞噬作用，表面正电荷和负电荷相较于电中性脂质体更易吸附到细胞表面并进入细胞[6]。因此，通过调整磷脂组成或者进行表面修饰可有效改变脂质体的性能。Sasaki等[9]利用正电荷的聚赖氨酸修饰脂质体，并通过滴眼液点眼的方式给药，发现随着聚赖氨酸含量的增加，脂质体表面负电荷减小并向正值移动，当聚赖氨酸相对分子质量在~、含量为0.%时，脂质体在拥有生物相容性的同时进入视网膜的药量达到最高。利用表面电荷在静电作用下于脂质体表面进行层层自组装也是一种修饰方式，不仅可改善磷脂的易氧化性，提高体系的稳定性[10]，还可增加水溶性药物的包裹率。在以脂质体作为载体的水溶性药物递送体系的研发过程中，如何提高水溶性药物的包裹率以及减少药物在储存过程中的泄露是主要问题。因此，Cuomo等[11]利用罗明丹B探讨自组装层数对于载药量以及药物释放的影响，结果发现随着组装层数的增加，罗明丹B的包裹率随之增加而释放速率减慢。通常，脂质体溶液的组成成分多以磷脂和胆固醇为主，或添加维生素E抗氧化。部分研究为了增加透细胞膜的能力增加其他物质，如Dai等[12]用胆盐替换脂质体中的部分胆固醇后进行体外实验以及体内实验，均证明含胆盐的脂质体的角膜穿透能力是含胆固醇脂质体的3~4倍。表面带正电荷的脂质体除了被用来包裹药物外，更多地作为siRNA的载体用于转染细胞，实现外源途径的基因沉默。Zorzi等[13]为治疗棘阿米巴感染导致的角膜炎，在联合经典药物治疗的同时，用阳离子脂质体包裹可特异性使棘阿米巴丝氨酸磷酸酶和糖原磷酸化酶表达减少的siRNA，在两者协同作用下，实现了角膜炎相关严重损伤的逆转，60%的角膜病变完全消退。
脂质体作为滴眼液的新剂型，不仅在干眼上可标本兼治，而且在其他疾病上又可增强药物治本的效果，体现了其良好的临床应用前景。但在此之前，脂质体体系的不稳定性、药物的泄露、带电脂质体表面电荷所导致的细胞*性以及用于修饰成分的生物安全性等问题，未来研究仍需要重点